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什么是遗传性凝血因子ⅩⅢ缺乏?
遗传性凝血因子ⅩⅢ缺乏是一种罕见的隐性遗传性凝血因子缺乏,在遗传性凝血因子ⅩⅢ缺乏患者血浆中FⅩⅢ-A的活性和抗原通常都无法检测到,而FⅩⅢ-B的水平虽然下降,但是,仍然可以检测到。
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一、发病原因

血浆第ⅩⅢ因子是由2条a亚单位和2条b亚单位组成的四聚体糖蛋白,即a2b2,分子量约为340kD。a-链蛋白质有活性位点半胱氨酸起转酰胺酶作用,b-链无酶作用而具有载体蛋白的功能。凝血酶裂解a链的精氨酸37-甘氨酸38肽键,暴露活性位点半胱氨酸使第ⅩⅢ因子激活。激活的第ⅩⅢ因子(ⅩⅢa)是一种转酰胺酶,在钙离子参与下,催化纤维蛋白单体和多聚体之间的氢键连接,转变成以共价键酰胺键连接,即形成γ-谷氨酰胺-ε-赖氨酸键。这种交联连结使纤维蛋白凝块的稳定性增加。第ⅩⅢa因子通过纤维蛋白的Aα-链交联和抑制连接于交联纤维蛋白的纤溶酶原,对纤溶具有抵抗作用。因子ⅩⅢa也将α2-抗纤溶酶交联于纤维蛋白,这也增加纤溶抵抗。第ⅩⅢ因子严重缺乏使纤维蛋白不稳固而容易溶解,并减弱了抑制纤溶酶原和交联α2-抗纤溶酶的作用,使对血块溶解的抵抗减弱,从而引起出血。其特点是创伤后迟缓发生。

第ⅩⅢ因子不仅在血浆中存在,在血小板、巨核细胞和单核巨噬细胞中也存在。血浆第ⅩⅢ因子为a2b2结构,而在上述细胞内的第Ⅻ因子没有b链,分子呈a2结构。第ⅩⅢ因子多表型表达可能与这种分布不同及分子结构不同有关。虽然缺少b链,细胞内形成的a2第ⅩⅢ因子也有纤维蛋白交联作用。细胞内第ⅩⅢ因子的特殊功能仍没有确切了解。输注治疗提示了其生理功能。输注后出血症状停止,血浆第ⅩⅢ因子上升,但不能产生完全正常的血凝块。原因是一些患者血浆和细胞内均缺乏第ⅩⅢ因子,输注治疗只纠正血浆第ⅩⅢ因子的缺乏。表明细胞内第ⅩⅢ因子可能在生成正常血凝块中起作用。

编码a链蛋白质基因位于第6对染色体(6p24~p25),而b链的基因位于第1对染色体(1q31~q32.1)。血浆中除四聚体第ⅩⅢ因子外,也存在未结合的游离b链蛋白质。游离b蛋白质的浓度在正常人、杂合子及纯合子患者中几乎恒定。因而第ⅩⅢ因子缺乏是由于a链蛋白质的缺乏,a链的变化也引起a2b2复合物中b链浓度的改变,但是游离b链仍接近恒定。杂合子患者有这些第ⅩⅢ因子的蛋白质,止血机制正常。第ⅩⅢ因子浓度低于1%才发生临床出血症状,2%~3%的浓度就可以使出血停止。第ⅩⅢ因子半衰期约10天,因而输注少量血浆即可达到治疗目的。b链蛋白质缺乏引起ⅩⅢ因子缺乏的病例仅有3例报道。许多a链基因缺陷已经阐明,错义突变最常见,也有无义突变、插入突变、碱基缺失等。

二、发病机制

FⅩⅢ-A 和 FⅩⅢ-B 分别有位于6号和1号染色体上的不同的基因编码,其中一个长200kb ,由15个外显子组成;另一个长28 kb,由 12个外显子组成。在已知的 50 种基因突变中,有 47 种位于A 基因, 3种位于B基因。总共已发现26个错义突变、4个无义突变、8 种剪切位点突变、11种小的缺失(插入)和1种大的缺失。基因突变的位点没有明显的热点现象,分布于FⅩⅢ基因的多个位点。有研究表明,FⅩⅢ的突变往往导致蛋白的稳定性下降,发生细胞内降解。

上海瑞金医院上海血液学研究所用尿素溶解试验和FⅩⅢ抗原(FⅩⅢ:Ag)测定的结果诊断两个家系的先证者为因子ⅩⅢ缺乏。用 PCR 、核普酸测序和 RT - PCR 测 FⅩⅢα基因的 mRNA 等法检测。结果显示,家系1先证者在外显子10第 1241 位核普酸由C→G ,导致 Ser413→Trp (TCG→TGG );先证者的父母为近亲婚配,在 DNA 水平上也有同样位点的突变,呈杂合子。家系2先证者及其胞妹在外显子第232 位核普酸由 C→T,导致 Arg77→Cys( CGC→TGC);先证者的父母为近亲婚配,与其舅父均在DNA 水平上有同样位点的突变。上述两种突变分别导致家系1和家系2的因子ⅩⅢ缺乏,经查询,这2个基因突变为首次报道。

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