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什么是巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛?
巨细胞动脉炎(giantcellarteritis,GCA),是一种以侵犯颅动脉为主的系统性血管炎综合征。在19世纪,JonathonHutchinson首次描述了一位因颞动脉触痛而致戴帽困难的男性患者,此后逐渐明确了GCA的临床特点,它是一种慢性肉芽肿性血管炎。早年发现的巨细胞动脉炎病例几乎都是颞动脉受累,伴有颞部头痛、头皮及颞动脉触痛,因此又称为颞动脉炎(temporalarteritis,TA)、肉芽肿性血管炎或颅动脉炎。现在知道TA主要累及从主动脉弓发出的动脉分支,也可累及其他中等大小的动脉。血管炎症部位可形成肉芽肿,含有数量不等的巨细胞,故现在多称为巨细胞动脉炎。巨细胞是指任何巨大的细胞,可有一个或多个核,如多核巨细胞(multinucleargiantcell,MGC)。它包括病理相似而临床表现不同的两个疾病,即颞动脉炎(temporalarteritis,TA)和多发性大动脉炎(Takayasusdisease)。GCA以颞部头痛、间歇性下颌运动障碍以及失明为临床特点,其发病年龄均在50岁以上。
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一、发病原因

GCA以及PMR的具体病因尚不清楚,虽然二者的发病与年龄、地域分布以及人种相关,但年龄因素、环境因素和遗传因素在发病机制中的具体作用却不甚清楚。PMR和GCA有家庭聚集现象。欧美白人发病率明显高于黑人,而且北欧与美国的白人之间存在相同的种族背景。HLA-DR4在GCA的出现频率较正常对照人群高出2倍,因此HLA-DR4可能是主要的遗传因素。进一步试验发现HLA-DR4的等位基因HLA-DRB1与GCA的关系最为密切,其基因多态性主要位于第2高变区。

有学者认为细小病毒B19和肺炎衣原体与GCA的发病有关,但确切结果尚需进一步研究证实。

二、发病机制

体液免疫和细胞免疫参与GCA的发病,其病理特点是影响大动脉为主,伴有各种细胞因子生成的慢性炎症过程。GCA和PMR受累组织存在的特异细胞因子影响疾病的临床表现,二者的细胞因子构成特点有所不同。在GCA中,受累的颞动脉存在T淋巴细胞产生的IFN和阿地白介素,巨噬细胞产生的IL-1、IL-6以及转移生长因子(TGF)。IL-6水平在GCA和PMR中都有升高,且其水平与病情活动度相关,GCA中IFN则是病变关键的细胞因子,与巨细胞形成、内膜增厚、组织缺血以及新生血管形成有关。在GCA和PMR中TNF水平未见升高。在PMR中,颞动脉可检出TGF、IL-1以及阿地白介素的转录子,但无IFN转录子。

颞动脉高表达IFN-γ的GCA患者常具有典型的多核巨细胞(MGCs)。与巨噬细胞不同,MGCs除有吞噬功能外还具有重要的分泌功能。MGCs分泌血小板转化生长因子(PDGF),后者能刺激血管内膜增生。MGCs还分泌血管内皮生长因子(VEGF),是动脉血管壁形成新生血管的关键介质。向心性的同轴的血管内膜增生是GCA重要的潜在病理损伤机制。研究者认为血管内膜增生是血管壁对损伤做出反应的结果,同时这也是一种修复机制,其中PDGF是一种重要的动脉内膜增生的刺激因子。PDGF来自巨细胞和巨噬细胞,它使GCA有别于其他血管病变。例如,在动脉粥样硬化性疾病中的PDGF主要来源于常驻平滑肌细胞,而非单核细胞。

早期对PMR外周血CD8 细胞的研究报道结果不一致,有认为CD8 细胞升高,也有下降的报道,甚至认为CD8 细胞的下降与PMR的病情活动有关。近来的研究揭示PMR无论病情活动与否,外周血CD8 细胞百分比及绝对计数均无明显改变。 在GCA中,几乎所有的损伤都和效应巨噬细胞有关,巨噬细胞通过对分泌IFN的T淋巴细胞的调节,进行与以往不同的分化途径,并获得一系列潜在的损伤能力。在GCA中,巨噬细胞能分泌促炎症细胞因子加重炎症。此外,位于血管中膜的巨噬细胞通过脂质过氧化物酶的作用发挥氧化破坏作用,攻击血管的平滑肌细胞及其基质成分;这些巨噬细胞还提供活性氧中间体,与氮中间体共同引起内皮细胞蛋白的消化作用;中膜的巨噬细胞还产生氧自由基以及金属蛋白酶,导致中膜弹性层的裂解。动脉中层的巨噬细胞除释放组织破坏酶,还通过分泌细胞因子(如血小板生长因子PDGF、血管内皮细胞生长因子VEGF)介导组织修复,导致内膜增生,从而发生血管阻塞,血流受阻。炎症也是影响内皮细胞、引起新生血管形成的重要因素,这一炎症过程主要发生在内膜与中膜的交界处以及血管外膜层。因此动脉内膜及中膜是GCA主要的损伤部位。

细胞黏附分子也影响GCA的发病机制,而且内皮细胞也在其中起重要作用。GCA患者血清中的可溶性内皮细胞白细胞黏附分子(ELAM-1)水平升高,在颞动脉的活检标本上还测到其他的黏附分子,提示黏附分子参与白细胞向血管受损处迁徙以及细胞间的相互作用过程,而这些过程参与肉芽肿的形成。黏附分子在新生血管的表达远大于血管的其他部位。最近,Cid采用免疫组化分析显示,不同的黏附分子可能调节颞动脉不同层次间的白细胞以及内皮细胞间的相互作用。而PMR患者的血清E-选择素水平增高。

在GCA和PMR,部分受累的颞动脉血管内弹性膜的细胞内或连接处发现有免疫球蛋白和补体的沉积,这一发现提示血液中有针对动脉血管壁的抗体或免疫复合物存在。GCA和PMR患者血清中的循环免疫复合物水平在疾病活动期升高,其浓度与ESR和球蛋白水平呈正相关,在治疗病情缓解后下降。GCA的肉芽肿形成的病理特征更多地提示细胞免疫在GCA发病机制中的作用。

在GCA,血管炎最常见于主动脉弓分支血管,但偶尔也可累及全身任何动脉以及一些静脉。受累血管常呈节段性分布或片状分布,也可累及较长血管。取自GCA活动期的血管标本显示,严重受累的血管多见于颞浅动脉、椎动脉以及眼动脉和睫后动脉,其次为颅内动脉、颅外动脉以及视网膜中央动脉。另有尸检资料显示,主动脉近端以及远端、颈内及颈外动脉、锁骨下动脉、肱动脉以及腹部动脉受累亦较常见,但颅内动脉受累少见。在一些病例,即使症状已经缓解,动脉活检仍有持续性的、弱的慢性炎症存在。在大体病理上,GCA容易形成主动脉的动脉瘤、夹层和狭窄,主动脉的主要分支亦容易形成狭窄。有关继发于GCA的冠状动脉和主动脉弓的各种病变的个案并不少见。和胸主动脉一样,腹主动脉也可受累,出现动脉瘤以及相关的症状,可出现肠梗死。GCA还可以影响上肢和下肢的主要供血血管,出现间歇性跛行。在GCA累及大血管时,损害难以与大动脉炎相区别。

在疾病早期或受损较轻微的病例,可见淋巴细胞的聚集,局限于内外弹力层或外膜,通常可见内膜增厚并伴有明显细胞浸润。病变严重时血管全层皆可受累。坏死的动脉血管壁(包括弹力层)以及肉芽肿可见含有吞噬细胞碎片和异物的多核巨细胞、组织细胞、以辅助T细胞为主的淋巴细胞以及部分浆细胞和成纤维细胞。嗜酸性粒细胞也可出现,但中性粒细胞少见。炎症活动部位可有血栓形成,以后这些部位可以再通。炎症在中膜弹力层与内膜连接处最为明显,可见弹力纤维的破碎与裂解,这与局部聚集的巨细胞密切相关。坏死的血管处少见纤维素样坏死。巨细胞并非见于全段血管。通过增加血管炎的病理检查范围,可以提高巨细胞的检出率。血管炎慢性期细胞浸润消失,内膜纤维增生、内膜增厚。

除上述血管炎的表现外,GCA的系统表现与炎症过程以及细胞因子的作用有关,终末器官的受累与相应的血管闭塞有关。

然而PMR除了可能出现的血管炎,很少有病理学发现。偶有肉芽肿性心肌炎和肝炎的报道。PMR肌活检多无异常发现或仅有非特异性的Ⅱ型肌纤维萎缩。部分PMR患者可有膝关节、胸锁关节、肩关节以及骶髂关节存在淋巴细胞为主的滑膜炎。多数滑膜炎为亚临床型,X线检查无异常,但磁共振(MRI)可见关节滑膜炎,核素检查提示部分PMR患者的骨对锝盐的摄入量增加。

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